| Mobile | RSS

آپوپتوز

اردیبهشت ۱۶ام, ۱۳۹۰ | No Comments | Posted in سلولی و مولکولی

آپوپتوز

آپوپتوز (apoptosis) در موجودات پرسلولی تکامل پیدا کرده، مکانیسمی برای حذف سلول های ناخواسته است. ممکن است از طریق یک گیرنده یا کشف سلول های آسیب دیده راه اندازی شود. این فرآیند، مراحل آنزیمی هماهنگی را در بر می گیرد و با فعال شدن پروتئازها انجام می شود. آپوپتوسیس باید به دقت کنترل شود، به همین دلیل در هر مرحله آن مولکول های ویژه ای وجود دارد که آن را کنترل می کنند.
 

در طول آپوپتوسیس خیلی از اندامک های سلول از جمله میتوکندری و اسکلت سلولی تغیی می کنند. همچنین با فعال شدن نوکلئازها DNA نیز تخریب می شود.

در دوران جنینی مرگ برنامه ریزی شده سلول یک فرآیند حیاتی به حساب می آید و برای اینکه رشد و نمو به طور کامل انجام گیرد، باید آپوپتوسیس خیلی دقیق تنظیم شود.

با مطالعه روی کرم سینورابدیتیس الگانس جزئیات فرآیند آپوپتوسیس مشخص شده است .همچنین با مطالعه رشد و نمو این کرم، سه تا از ژنهایی که در این فرآیند اهمیت زیادی دارند نیز مشخص شد.

این ژنها را Ced-3 و Ced-4 و Ced-9 نامیدند. ژنهای  Ced-3 و Ce4 برای انجام آپوپتوسیس ضروری می باشند، در حالیکه ژن Ced-9 مانع انجام مرگ برنامه ریزی شده سلول می شود. Ced-3 و Ced-4 در بر هم کنش با Ced-9 تنظیم می شوند.

این ژنها در طول تکامل حفظ شده اند و هومولوگ های آنها در پستانداران شناسایی شده است. به عنوان مثال اولین هومولوگ ژن Ced-3 که در پستانداران شناسایی شد، ژن ICE و هومولوگ ژن Ced-4 در پستانداران Apaf-1 و هومولوگ Ced-9 ژن Bcl-2 می باشد.

ویژگی های آپوپتوز

تغییرات میتوکندری، فعال شدن پروتئازها و قطعه قطعه شدن کروماتین وقایع کلیدی آپوپتوسیس هستند. با شروع آپوپتسیس حجم سلول کاهش می یابد، سیتوپلاسم آن اسیدی می شود، سازماندهی اسکلت سلولی تغییر می کند، سلول اتصال خود را با سلول های دیگر و با ماتریکس خارج سلولی از دست می دهد. میزان کلرید پتاسیم آن کاهش می یابد. تعادل یونها از جمله یون هیدروژن و کلسیم تغییر می کند. همچنین فعالیت کینازها و G پروتئین ها نیز تغییر می کند. مسیرهای سیگنالی متنوع که برای بقاء سلول لازمند غیر فعال می شود.

سلول های آپوپتوتیک شده قبل از اینکه غشاء خود را به طور کامل از دست دهند، بوسیله سلول های فاگوسیت حرفه ای جذب می شوند. این کار مانع ریختن محتویات این سلول ها در فضای بین سلولی می شود. اهمیت این موضوع زمانی آشکار می شود که سلول ها التهاب یافته باشند.

میتوکندری اندامک پیچیده ای است. دارای غشاء خارجی، غشاء داخلی و فضای بین دو غشاء می باشد. از آنجایی که میتوکندری در تولید ATP نقش دارد، در تنظیم آپوپتوسیس اهمیت زیادی دارد. در غشاء داخلی آن یک سیستم انتقال الکترون وجود دارد. سیتوکروم C یک ناقل الکترون در فضای بین دو غشاء می باشد. یک کوفاکتور برای فعال شدن پروتئازها می باشد.

در هنگام آپوپتوسیس دو تغییر عمده در میتوکندری رخ می دهد. غشاء داخلی آن دپلاریزه می شود و سیتوکروم C از دست می دهد. سیتوکروم C از زنجیره انتقال الکترون جدا می شود و از میتوکندری به سیتوپلاسم می رود و در فعال شدن برخی از Caspases مشارکت می کند. از طرف دیگر از دست دادن سیتوکروم C مانع رسیدن الکترون ها به اکسیژن می شود (در میتوکندری) الکترون ها در Ubiquinone متوقف می شود و باعث تولید superpxides می شود. به همین دلیل است که در آپوپتوسیس محصولات رادیکال آزاد به میزان زیادی تولید می شود.

مشارکت میتوکندری در وقایع آپوپتوسیس با گروهی از ژن های خانواده Bcl-2 تنظیم می شود.

Bcl-2 از بازدارنده های آپوپتوسیس است و مانع ازاد شدن سیتوکروم C از میتوکندری می شود. در حالیکه فعال کننده های آپوپتوسیس باعث افزایش آزادسازی سیتوکروم C می شود.

تغییرات هسته

در هنگام آپوپتوسیس لامین ها (پروتئین هایی که اسکلت هسته را تشکیل می دهند) بوسیله یک یا چند (پروتئاز پروتئولیز می شوند. در نتیجه هسته متراکم و قطعه می شود. DNA بوسیله چندین اندونوکلئاز از جمله DNaseІ و DNaseП تجزیه می شود.

 

انواع caspases (پروتئازهای مرگ)

Caspases را به ۳ گروه تقسیم می کنند:

گروه اول: شامل InterLukin-1β-converting Enzyme یا ICE می باشد.

گروه دوم: effector caspases

این گروه بسیاری از پیش ماده های پروتئینی درون سلولی را در طول آپوپتوسیس تجزیه می کند.

گروه سوم: Signaling caspases

 
فعال شدن Caspases

Caspases ممکن است از چندین راه فعال می شوند. یک راه اصلی فعال شدن آنها به این صورت است که سیگنال های خارج سلولی از طریق گیرنده های مرگ مانند Fas، TNFR و TRAIL باعث فعال شدن انواع Caspase می شوند و نهایتا آپوپتوسیس رخ می دهد.

 
پیامدهای کاهش آپوپتوسیس

در طول رشد و نمو عدم وجود آپوپتوسیس در مکان های اختصاصی و نیز در زمان های معین باعث ایجاد اختلالات رشد و نموی می شود.

در سیستم ایمنی برای اینکه بیماری های خود ایمنی رخ ندهد، لازم است که سلول های لنفوسیت T که در این زمینه نقش دارند (علیه سلول های بدن فعال می شوند) حذف شوند. سیگنال هایی که در حذف این لنفوسیت ها نقش دارند یک یا چند گیرنده سطح سلول از جمله گیرنده fas را شناسایی می کنند به همین دلیل گیرنده fas به میزان زیادی بر روی لنفوسیت ها بیان می شود. این گیرنده وسیله ای است برای از بین رفتن سلول های T ناخواسته (سلول های T که در بیماری خود ایمنی نقش دارند.)

در انسان جهش روی  fas باعث بروز بیماری Lampho prolirerative می شود در این بیماری آپوپتوسیس در سلول های (T(CD3-CD4-CD8 انجام نمی گیرد، در نتیجه بیماری خود ایمنی تشکیل می شود.

در نواحی مانند بیضه لیگاند  FAS به میزان خیلی زیاد بیان می شود تا مانع زنده ماندن طولانی سلول های Tشوند چون سلول های T علیه اسپرم پاسخ ایمنی ایجاد می کنند (سلول های اسپرم را به عنوان جسم خارجی می شناسد).

سلول های بدخیم ممکن است زمانی بوجود آیند که در فرآیند آپوپتوسیس آنها اختلال رخ داده باشد. بطور کلی اولین قدم در سرطانی شدن سلول ها ایجاد اختلال در آپوپتوسیس آنها می باشد و امروزه تنظیم آپوپتوسیس به عنوان کلیدی برای درمان سرطان بررسی می شود. در بسیاری از تومورهای بدخیم جهش بر ژن P53 مشاهده شده است بنابراین ژن P53 باعث افزلیش آپوپتوسیس می شود.

Leave a Reply 5738 views, 3 so far today |

Leave a Reply

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.

1R8A94601R8A94661R8A93781R8A9319Ryan's Pub, St Julian, December 25, 2016Gorgeous Gorgs, Sliema, December 24, 2016The 11:40 Rogue One Show on Eden in St Julian, December 28, 2016Ariëlla 006Lu #XAriëlla 005