| Mobile | RSS

T Cell

اسفند ۲ام, ۱۳۸۹ | No Comments | Posted in ایمونولوژِی

فصل دوازدهم: T cell

T cell development:

   سلول Tفرماندهی پاسخ های ایمنی اکتسابی را شروع می کند که ایمنی اکتسابی دو خاصیت دارد:۱) ویژگی دارد ۲)خاطره دارد. سلول Tکه فرمانده ایمنی اکتسابی است مجموعه آنتی ژن عرضه شده به همراه سلول مورد نظر را می شناسد و خود سلول Tشروع به تکثیر می کند و در نهایت فعال می شود که فعال شدن باعث به راه انداختن سیستم ایمنی اکتسابی می شود (بازوی سلولی).در بازوی سلولی سلول Tفعال می شود.اما ممکن است گاهی سلول Bآنتی ژن را عرضه کند که سلول Tآن را شناسایی کرده و یک سیگنال (سایتوکاین) به سلول Bمی دهد، سلول Bتکثیر می یابد و فعال می شود و لنفوسیت Bتبدیل به پلاسما سل می شود که برای ما آنتی بادی ترشح می کند.

مراحل بلوغ لنفوسیت Tو زیر گروه های لنفوسیت T:

   لنفوسیت Tرا به وسیله رسپتور سلول T(TCR)در بدن شناسایی می شود.TCRیک هترو دایمر است و از دو زنجیره تشکیل شده است: یک زنجیره سنگین αکه تا ۵۰ کیلو دالتون وزن دارد و یک زنجیره سبک βکه حدود ۴۵-۳۷ کیلو دالتون وزن دارد.این تفاوت وزن در گلیکوزیلاسیون است (زنجیره αبیشتر گلیکوزیله شده و سنگین تر است اما از لحاظ تعداد اسید آمینه زیاد با هم تفاوت ندارند).

   TCRجزء ابر خانواده Igها است یعنی شباهت زیادی به Igدارد.یعنی دو تا دومین خارج سلولی، یک دومین ترانس ممبراین و یک دومین سیتوپلاسمی دارد.به وسیله یک پیوند دی سولفیدی به هم متصل شده است (مثل ناحیه hingeدر Ig) و هر زنجیره دارای یک دومین ثابت و یک دومین متغیر ( از هر سلول Tبه سلول Tدیگر متغیر است و اسید آمینه های آنها فرق دارد) می باشد.یک نوع دیگر TCRداریم که به جای زنجیره αو βدارای زنجیره γو δاست. سلولهای Tدر گردش خون محیطی حدود ۹۵ -۸۵ % سلول ها را تشکیل می دهند.

   لنفوسیت های δو γبیشتر در اپیدرم پوست، نواحی دهان و زبان، دستگاه گوارشی (در محلهای ورود آنتی ژن) و دستگاه ادراری –تناسلی (خصوصا واژن) قرار دارند.به نظر می رسد سلول های γو δنقششان شناسایی آنتی ژن های انگلی باشد یعنی در موش های ترانس ژن که سلول های T، δو γوجود ندارد مستعدتر به عفونت های انگلی می باشند.این سلول ها در داخل سلول های اپی تلیالی روده نیز وجود دارند و در پلاک های پیر بیشتر وجود دارند.

·        ژن زنجیره αشبیه زنجیره κمی ماند و فقط از Vαو Jαتشکیل شده است.

·        ژن زنجیره βشبیه زنجیره سنگین Igمی ماند و از Vβو Jβو اگزون های Dβو Cβتشکیل شده است.

·        ژن زنجیره γشبیه زنجیره سنگین Igمی ماند و از Vγ، Jγو Cγتشکیل شده است.

   ژن های αداخل اگزون های زنجیره αوجود دارد و بازآرایی آن شبیه زنجیره های سنگین Ig

در سلول Bمی باشند.

نکته)در Ig3 ناحیه Hyper variableیا CDRداریم ولی در TCR4 تا ناحیه داریم.نحوه قرار گیری CRD3در هر زنجیره ، وسط αو βکه CRD3نزدیک هم هستند.CRD1، CRD2و CRD4در بیرون زنجیره αو βقرار گرفته اند.CRD3برای امر شناسایی آنتی ژن که در داخل شیار قرار گرفته نزدیک هم هستند.

   CRD1، CRD2و CDR4خود MHCرا شناسایی می کنند و CRD4پپتیدی که داخل شیار MHCقرار گرفته است را شناسایی می کند.کمپلکس TCR(MHC+ پپتید) را با هم مورد شناسایی قرار می دهد.

   سلول Tعلاوه بر TCRدارای مشخصه دیگری نیز می باشد، مشخصه سلول های T، وجود مولکولی به نام CD3است.T cellرا می توان در آزمایشگاه توسط فلوسایتومتری با آنتی بادی نشان دار شده، سلول های T(TCR , CD3)را شناسایی کنیم.

   CD3کمپلکسی است که همراه TCRاست.CD3از دو زنجیره ε، زنجیره γو δو دو زنجیره ζ(و گاهی به جای زنجیره ζ، زنجیره ξ) یا کمپلکسی از زنجیره ξζ  تشکیل شده است.این مجموعه همراه دو تا مولکول TCRدر سطح سلول Tقرار می گیرند.هنگامی که TCRمجموعه MHC  + پپتید را شناسایی می کند، اولا بعد از شناسایی از زنجیره αو βیک سیگنال به داخل سلول Tمی رود (سیگنالنیگ مجموعه ای آنزیم ها که فسفریلاسیون و دفسفریلاسیون می کنند و نهایتا به ژن می رسند و سبب روشن شدن یا خاموش شدن ژن می شوند و در این جا سبب روشن شدن سلول Tمی شود).اما این سیگنال کافی نیست، و بعد از شناسایی این مجموعه توسط TCR، یک سیگنال دیگر از طرف CD3می آید و این دو سیگنال (یکی از TCRو دیگری از CD3) سبب فعال شدن لنفوسیت Tمی شود.

   لنفوسیت Tکه MHC Iرا شناسایی می کند علاوه بر CD3دارای مولکول CD8می باشند. مولکول CD8دو زنجیره ای بوده (αو β) و ناحیه α3در MHC Iرا مورد شناسایی قرار میدهد و دارای دی سولفید باند است.CD4تک زنجیره ای است و β2را در MHC IIشناسایی می کند.

   سلول های T، γو δاینها CD8+هستند و زنجیره CD8آنها α، αاست (یعنی همو دایر است).به سلول Tکه MHC IIرا شناسایی کرده (Exogenous Ag)(یعنی آنتی ژن های پردازش شده از مسیر را شناسایی می کند) T helperکه همیشه CD4+است گفته می شود.

   سلول Tکه همیشه MHC Iرا شناسایی می کند (یعنی آنتی ژن های پردازش شده از مسیر درون زاد) و مشخصه آن ها CD8+است T cytotoxicیا Tکشنده گفته می شود.TCبعد از شناسایی سلول آلوده به ویروس، سلول را منهدم می کند (بعد از شناسایی می تواند تکثیر هم نماید و در حین تکثیر می تواند از بین هم ببرد).

   THMHC IIرا شناسایی می کند که روی APCقرار دارند .TCپس از شناسایی ابتدا تکثیر می شود (در اثر دریافت سیگنال) و سپس فعال می شود.

تکامل سلول T:

   در مغز قرمز استخوان HSCرا داریم که از رده لنفوئید آن B cell  و T cellایجاد می شود. سلول های tدر مغز استخوان سلول های نابالغی هستند و برای تمایز به تیموس مهاجرت می کند که سلول های Tوارد ناحیه کورتکس شده و به سمت مدولا مهاجرت می کنند.در طی این مهاجرت ۲ تا اتفاق می افتد: ۱)آموزش می بینند  2)بالغ می شوند.

   سلول Tکه وارد تیموس می شود به آن تیموسیت گفته می شود که TCRمنفی (یعنی در TCRباز آرایی صورت نگرفته است و همچنین CD8، CD4و CD3هم منفی هستند) است و اولین اتفاقی که رخ می دهد لنفوسیت Tشروع به بازآرایی ژن TCRβخودش و بعد ژن TCRαرا بازآرایی می کند.معتقدند که بین باز آرایی ژن زنجیره αو βفاصله ای است که امکان دارد ژن زنجیره TCRγو TCRδنیز باز آرایی شود (یعنی ژن زنجیره βخاموش و γو δروشن شود و TCRδو TCRγرا به وجود آورد).اولین باز آرایی در TCRصورت می گیرد.سپس سلول های CD8,CD4,CD3به سمت بروز و بیان هر ۳ این مولکول CD8+، CD4+، CD3+و TCR+پیش می روند و به این مولکول ها سلول های دبل پازتیو (duble positive)گفته میشود.این سلول های دبل پازتیو به سمت اولین مرحله گزینش می روند.

   اولین مرحله: گزینش را انتخاب مثبت یا positive selectionمی گویند. سلول Tدبل پازتیو با TCRمی رود و MHCروی سلول دندریت سل را شناسایی می کند.اگر TCRدر سطح سلول مثبت توانست MHC(را که داخل آن پپتیدی نیست) را بشناسد سیگنال مثبت به آن می رسد و زنده می ماند و اگر TCRباز آرایی آن به نحوی باشد که MHCخودی را نشناسد، سیگنال منفی را دریافت کرده و می میرد.در نتیجه تنها TCRهایی که سیگنال مثبت دریافت کرده اند انتخاب می شوند.

مرحله دوم: اگر TCR، MHC Iباشد CD8روشن می شود و CD4خاموش می شود و اگر TCR، MHC IIباشد CD4روشن می شود و CD8خاموش می شود. سلول های هر فردی توانایی شناسایی MHCخودش را دارد (MHC Restriction(محدودیت MHC)).بعد از طی این مراحل بسیاری از سلول ها (۹۵ %)می میرند و حذف می شوند.

مرحله سوم: که به آن negative selection(انتخاب منفی) گفته می شود.در این مرحله، سلول APCمی آید و در داخل شیار MHCیک پپتید خودی را عرضه می نماید برای سلول Tای که single polاست.در این مرحله سلول های Tکه پپتید خودی را شناسایی می کنند از بین می روند، یعنی سلول Tنباید به آنتی ژن های خودی پاسخ دهد (تولرانس مرکزی یا تحمل مرکزی).

   بعد از این مرحله سلول T(CD4+و CD8+) از مدولا وارد گردش خون می شود و از آن جا به ارگان های لنفاوی ثانویه می رود.

   یک تعدادی از سلول های Tاز انتخاب منفی فرار می کنند (یعنی قادرند آنتی ژن خودی را شناسایی کنند)، هنگامی که به ارگان های ثانوی می روند در آن جا سلول هایی به نام

T suppressorو T regulatorکه این ها تولرانس محیطی یا تحمل محیطی را ایجاد می کنند و این سلول هایی که از تولرانس مرکزی فرار کرده اند را شناسایی و از بین می برند.در بیماری های خود ایمن بالانس بین auto reactineو این T regulatorو T suppressorو همچنین تنظیم این دو به هم می خورد.

   یک سری مولکول هایی در اینترکشن بین T cellو سلول APC(یا غیر APC) نقش دارد.که به این مولکول ها Co stimulatory molecule(مولکول های کمک تحریکی) گفته می شود که تحت عنوان مولکول های چسبان که دارای نقش های ترافیک سلولی و سیناپس ایمونولوژیک نیز می باشند.تنها شناسایی CD4و CD8برای فعال شدن سلول Tکافی نیست بلکه یک سری مولکول ها در دو سلول باید شناسایی شود.

   فضایی که بین دو سلول ایجاد می شود را سیناپس ایمونولوژیک می گویند. مولکول CD2با یک مولکول دیگری به نام LFA-1تعامل با ICAM-1پیدا می کند. مولکول دیگری که در سیناپس نقش دارد CD28است که روی سلول Tو همچنین B7-1/B7-2است و سپس سلول ها شروع به بیان ژن می نمایند که منجر به تولید سایتوکاین ها می شود.

تنظیم پاسخ ها:

   اگر سیناپس ایمونولوژیک به طور کامل تشکیل شود سلول Tفعال می شود و تکثیرمی یابد ولی اگر تنها مولکول های چسبان به هم و به سلول Tمتصل شود هیچ اتفاقی نمی افتد.هنگامی که یک APCبدون مولکول چسبان (کمک تحریکی) به APCمتصل شود دچار آنرژی (بی پاسخی) میشود و هیچ وقت پاسخ نخواهد داد و بعد از زمان طبیعی زمان زندگی اش، می میرد.مهمترین مولکول های چسبان CD28ها هستند.

   برخی سلول های T، Tتنظیمی (T reg)هستند.برخی رده های این ها به جای CD28، مولکول CTLA-4را بیان می کند.هنگامی که CTLA-4مولکول B7را شناسایی می کند، سلول APCو سلول Tهر دو پاسخ هایشان کاهش می یابد.یکی از کارهایی که سبب می شود پاسخ صورت نگیرد عرضه CTLA-4است (یعنی پاسخ ها کاهش می یابد).سعی می شود در بیماری های خود ایمن که پاسخ ها به سمتی برود که CTLA-4به وجود آید.

Activation T cell:

   برخی از آنتی ژن ها به نام سوپر آنتی ژن ها (مثل انتروتوکسین استاف اورئوس) این انتروتوکسین پردازش و processنمی شود و بنابراین در شیار MHCقرار نمی گیرد.این سوپر آنتی ژن ها میتوانند خارج از شیار MHCبین سلول Tو APCیک پل ایجاد نمایند (بین Vβو زنجیره βMHC IIیک پل برقرار می شود) و این اینترکشن باعث این می شود که سلول های Tاز کلونهای مختلف شروع به تکثیر نماید (یک نوع گمراه کردن سیستم ایمنی).

   سوپر آنتی ژن می تواند ۱۰ % از کلون های Tرا بدون هدف تحریک کرده و باعث تکثیر آنها شود و این سلول های Tبه سوپر آنتی ژن پاسخ نمی دهند و تنها تکثیر می شوند.سپس باکتری و برخی ویروس ها می توانند سلول های Tرا به طور تصادفی تحریک کرده که در نتیجه باعث سرگردانی سیستم ایمنی می شود.

   در بیماری های سرطانی سعی می شود پاسخ های ایمنی سلول را بالا ببرند، بنابراین از انتروتوکسین استاف استفاده شده و باعث بالا بردن سلول های Tدر این بیماری ها می شود.

   TH1و TH2هر دو MHC IIرا شناسایی می کنند.TH1بعد از شناسایی MHC IIو آنتی ژن پاسخ ها را به سمت ایمنی سلولی پیش می برد (CMI).  TH2بعد از شناسایی MHC IIو آنتی ژن پاسخ ها را به سمت ایمنی هومورال پیش می برد.در حقیقت TH1بازوئی است که سبب فعال شدن TCو NKمی شود و سلول های ویروسی و یا توموری را ازبین می برد و TH2باعث فعال سازی سلول Bمی شود که سلول Bتولید آنتی بادی می کند.

   TH1موقعی فعال می شود که سلول با انگل داخل سلولی (ویروس ، مالاریا، ریکتزیا و …) آلوده شده است.TH2به انگل های خارج سلولی پاسخ می دهد.نقش مرکزی را THدارد.وقتی آنتی ژن + MHC  را شناسایی کرد یا TH1یا TH2فعال می شود.

۱)اگر ذره ویروسی باشد: الف)ویروس ممکن است MQرا آلوده نماید و به صورت MHC Iعرضه شودو ب) eross presentationکه ممکن است پروتئینی از ویروس داخل سیتوپلاسم شود و توسط MHC Iعرضه شود.

۲)اگر ذره باکتری (خارج سلولی) باشد: سلول Bباکتری را گرفته و عرضه می کند، سلول Tآن را شناسایی کرده و به سلول Bپاسخ می دهد. سلول Tدر این جا دو کار انجام می دهد:

(aتحریک و تکثیر می گردد و دنبال سلول Bهایی که آنتی ژن مورد نظر را عرضه کرده می گردند

(bTH2می تواند ماکروفاژ را فعال کرده تا باکتری بیشتری را بلع نمایند.

   Thقبل از برخورد با آنتی ژن را اولیه یا باکره (naïve , virgin)می گویند که بعد از شناسایی آنتی ژن ، فعال شده و از حالت naïveدر می آیند و activeمی شوند و شروع به تکثیر می یابند، سپس یک سری T effector(Tمجری) و یک سری Tخاطره یا (Memory)می شوند. سلول Thنقش مرکزی را در پاسخ ها دارد و بعد از شناسایی، (توسط Tافکتور) TCیا سلول Bرا تحریک می کند.

T effectorچگونه Tcیا B cellرا فعال می کند؟

   بعد از شناسایی، سلول های TH1و TH2و Tcبعد از شناسایی و فعال سازی یک سری سایتوکاین یا مواد پروتئینی را از خود ترشح می کنند (با ورود سیگنال ژن مربوطه به سایتوکاین روشن می شود).این سایتوکاین ها می آیند و روی Tcو سلول Bاثر کرده و آن ها را فعال میکنند (همزمان با تکثیر کردن شروع به ترشح سایتوکاین می کنند).

Leave a Reply 10053 views, 5 so far today |

Leave a Reply

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.

Gorgeous Gorgs, Sliema, December 24, 2016The 11:40 Rogue One Show on Eden in St Julian, December 28, 2016Ariëlla 006Lu #XAriëlla 005Surveillance Cat, St Julian, December 25, 2016x*y*z II1R8A87631R8A8711Strange small red house, Sliema, December 24, 2016