| Mobile | RSS

سیستم کمپلمان

اسفند ۲ام, ۱۳۸۹ | No Comments | Posted in ایمونولوژِی

فصل هفتم: سیستم کمپلمان

 

تاریخچه:

   آقای بورده (میکروبیولوژیست) ، ویبریو کلرا را به خرگوش تزریق کرد، سرم خرگوش دارای آنتی بادی بر علیه ویبریو را به دست آورد و سپس در روی یک لام ویبریو زده را قرار داد و سرم خرگوش را به آن اضافه کرد.مشاهده کرد که Cell lysis(مرگ سلولی) اتفاق افتاد.در آزمایش دوم (می دانست که آنتی بادی ها در ۵۶ درجه سانتیگراد ساختمان خود و عمل خود را از دست نمی دهد) آنتی بادی مورد نظر را به سلول ویبریو اضافه کرد و مشاهده کرد که Cell lysisرخ نمی دهد ولی آگلاتنانیوسیون رخ داد.

   در آزمایش سوم سرم خوکچه هندی اضافه شد به آنتی بادی ۵۶ درجه سانتیگراد و مشاهده کرد که Cell lysisاتفاق افتاد.در سرم یک سری پروتئین هایی که آنتی بادی را تکمیل می کنند و به حرارت حساس هستند.

نتیجه آزمایش:

۱)در سرم پروتئین هایی وجود دارد که به دمای ۵۶ درجه سانتیگراد حساس هستند و قادرند در صورت همکنش Ag –Abباعث مرگ سلولی بشوند.حدود ۱۰ % پروتئین های سرم، پروتئین های سیستم کمپلمان هستند.

۲)خود سیستم کمپلمان حدود ۳۰ جزء پروتئینی دارند که از این ۳۰ تا ، ۹ تا اجزای اصلی هستند (که با Cنشان می دهند C1تا C9)بقیه اجزا، اجزای تنظیمی و کنترلی سیستم کمپلمان میبآشند.

۳)سیستم کمپلمان یک سیستم آبشاری (Cascade)است.اگر جزئی فعال بشود به صورت C1نشان داده می شود.اگر C1بیاید و C4را بشکند (فعال شود) آن گاه جزئی که فعال شود می تواند جزء بعدی را بشکند.

 

کارهای کمپلمان (با فعال شدن):

۱)هنگامی که آنتی بادی سلول هدف (Target)را شناسایی می کند، کمپلمان با ایجاد یک pore(لیز اسموتیک) در غشاء سبب اختلال در نفوذ پذیری غشاء سلول هدف و در نتیجه Cell lysisمی شود.

۲)(Opsonization)آماده سازی لقمه برای بلع: اجزای کمپلمان (c5b,c4b,c3b)میتوانند روی سلول هدف قرار گرفته و رسپتور این اجزاء (که روی سلول های فاگوسیت مثل نوتروفیل ها و ماکروفاژها) قرار دارد توسط این سلول فاگوسیت سلول هدف شناسایی می شود.یعنی وقتی سلول نوتروفیل خیلی سختشه برای پیوند با سلول هدف، یا نشستن این کمپلمان این میل زیاد می شود (مثال گرسنه ای که نان خشک بدهیم و لای نان کباب بگذاریم).

۳)Chemotaxis(کموتاکسی): تمایل یک سلول برای حرکت به سمت یک ماده شیمیایی (بر اساس شیب غلظت ماده شیمیایی) می باشد.اجزای کوچک (c3a,c5a,c4a)خاصیت کموتاکسی دارند.یعنی سلول فاگوسیت را به سمت خود جذب می کنند.یعنی سیستم کمپلمان به سیستم ایمنی کمک می کند تا عامل پاتوژن را حذف کند که با سه روش انجام می گیرد:۱)خودش سلول هدف را لیز می کند.۲)آماده کردن غذا برای بلع.۳)ایجاد شیب غلظت می کند.اجزای بزرگ سیستم کمپلمان روی سلول هدف رسپتور دارند.

 

فاکتورهای کمیوتاکتیک:c3a، c4aو c5aفاکتورهای کمیوتاکتیک می باشند و اپسونین ها c3b، c4bو c5bمی باشند.

   فاکتورهای کمیوتاکتیک در نفوذ پذیری مویرگ ها در محل فعال شدن سیستم کمپلمان را زیاد می کند (سلول های اپی تلیال از هم فاصله بگیرند و نفوذپذیری بیشتر شود تا پروتئین های داخل مویرگ به داخل بافت هجوم بیاورند).

توضیح:وقتی عامل پاتوژن وارد بافت می شود، سیستم کمپلمان فعال شده، و ۳ فاکتور لیز سلولی، اپسونیزاسیون و کمیوتاکتیک تولید می شود.ضمن این که سلول های فاگوسیت از جمله نوتروفیل وارد بافت بشوند.

 

مکانیسم های فعال سازی سیستم کمپلمان و نحوه فعال سازی:

   برای فعال سازی سیستم کمپلمان ۳ مسیر وجود دارد که این ۳ مسیر در یک قطعه مشترک شده تا در نهایت Cell lysis، اپسونیزاسیون و کمیوتاکسی اتفاق بیفتد.

 

مسیر اول (Classical pathway)یا مسیر اصلی:

   در مسیر کلاسیک یا اصلی واکنش آنتی ژن با آنتی بادی از اصلی ترین عوامل فاکتورهای فعال سازی است به عبارت ساده تر تشکیل کمپلکس آنتی ژن –آنتی بادی می باشد.

کدام آنتی بادی ها مسیر اصلی را فعال می کنند؟

   دو آنتی بادی IgMو IgGمی توانند مسیر اصلی را فعال سازند (یعنی این دو آنتی بادی از قسمت Fabبه سلول هدف متصل می شوند).

   IgMبه صورت آزاد به طور ستاره ای (پنتامر) است و هنگامی که اپی توپ های سلول هدف را شناسایی می کند فرم خرچنگی را به خود می گیرد یعنی از قسمت CH2(ناحیه لولا) خم میشود.

   هنگامی که آنتی بادی به سطح سلول هدف چسبید و اپی توپ ها را شناسایی کرد، در IgM، CH3نمایان می شود.در مورد IgGنیز ناحیه CH2نمایان می شود، هنگامی که این ها نمایان شدند اولین جزء کمپلمان می تواند این کمپلکس آنتی ژن –آنتی بادی را شناسایی کند.

نکته)اولین جزئی که به این کمپلکس می چسبد جزء C1است که به کمپلکس آنتی ژن –آنتی بادی می چسبد.جزء C1از ۳ جزء کوچکتر ساخته شده است: C1sکه از ۲ جزء ساخته شده است

، C1rکه از ۲ جزء ساخته شده است و C1qکه از ۶ جزء ساخته شده و شکل گل لاله را به خود می گیرد و همچنین C1نواحی CH2و CH3را شناسایی می کند.

   هر جزء C1qاز ۳ زنجیره پلی پپتیدی (در مجموع ۱۸ زنجیره) تشکیل شده است.یک سر گلبولار و یک دم خطی کلاژنی را تشکیل می دهد.

   C1از ناحیه سر گلبولار (C1q)ناحیه CH3و CH2را شناسایی می کند.برای این که این شناسایی صورت بگیرد یک مولکول IgMکافی است اما در IgGحداقل ۲ تا مولکول می بایستی به هم چسبند.بعد از ایجاد این پیوندها از لحاظ بیوفیزیکی و بیو شیمیایی این انرژی سبب تغییر C1qمی شود که این تغییر سبب فعال سازی C1sمی شود.

   C1sیک آنزیم پروتئازی است و می تواند C1rرا فعال نماید (C1rهم یک سرین پروتئاز است).اولین جزء که شکسته می شود C4است که به دو جزء c4aو c4bشکسته می شود.هم چنین C1qr2s2و در مرحله بعدی جزء C2را هم می شکند و یک کمپلکس به نام c4b2bتولید می کند که این کمپلکس هم روی سلول هدف ما می نشیند.c4b2bرا تحت عنوان (C3 convertase  (می شناسیم که روی مولکول C3اثر می گذارد و C3را به ۲ جزء می شکند (c3b , c3a)و تولید c4b2b3bمی کند.پس از تشکیل این جزء یک باران c3bروی سلول هدف می ریزند.به جزء c4b2b3bکه فعال شده اند (C5 convertase)گفته می شود که مولکول C5را می شکند.

   قسمت c5bروی غشاء سلول هدف قرار می گیرد، سپس C6می نشیند و بعد به این کمپلکس C7می چسبد.C7تا اندازه ای (خیلی کم) در غشاء سلول هدف نفوذ می کند.سپس C8بیشتر در داخل غشاء نفوذ می کند و محیط را برای چسبیدن C1در غشاء آماده می کند.تعداد زیادی C9روی غشاء (۱۰ تا ۱۶ مولکول C9) روی غشاء سلول هدف نشسته و ایجاد یک poreیا کانال در غشاء سلول می کند.طول این کانال ۱۵ نانومتر و قطر آن ۱۰ نانومتر و قطر غشاء ۳ نانومتر است.

 

مسیر دوم یا MB-Lactin:

   2 تا آنزیم در آن دخیل است به نام های MASP1و MASP2.لکتین یک پروتئین است که از کبد ترشح می شود و چون با نانوز پیوند برقرار می کند، Manose-binding lactinنامیده میشود.MB-Lactinبه مانوزهای سطح باکتری می چسبد که دو آنزیم گفته شده، این کمپلکس را شناسایی می کند و فعال می شوند.با فعال سازی این دو سرین پروتئاز: MASP1می تواند C4و C2را بشکند و MASP2می تواند C3و C2را بشکند و ادامه مسیر مطابق مسیر اصلی است.

نکته)MBLکه از کبد ترشح می شود تقریبا شبیه جزء C1است.عامل فعال سازی این مسیر دیواره سلولی غنی از مانوز (باکتریهایی که در دیواره شان مقدار زیادی مانوز دارند) می باشد.

 

۳)مسیر سوم یا مسیر فرعی (Alternative pathway):

   عامل فعال سازی این مسیر LPS، زهر مار کبری، اندوتوکسین، RBCخرگوش و … می باشد.

مسیر فرعی از جزء C3شروع می شود.C3دارای یک پیوند تیواستری است و به راحتی می تواند شکسته شود و توسط یک جفت الکترون مورد حمله قرار گیرد و پیوند S-Cشکسته می شود. بنابراین در سرم به طور طبیعی و بدون حضور هیچ گونه پاتوژنی C3به c3bو c3aبه طور خود به خودی شکسته می شود (به دلیل حساس بودن). فعال سازی خود به خودی (Tick over)یا سرشاری می باشد.

   بعد از شکسته شدن C3به c3iتبدیل می شود (به طور خود به خودی) سپس فاکتور Bاز اجزای کمپلمان به آن می چسبد که C3H2OBکه روی آن فاکتور Dتاثیر گذاشته و مولکول را به c3iBbو Baمی شکند.به c3iBbیک فاکتور P(پروپردین) می چسبد (بنابراین به مسیر فرعی، مسیر پروپردین گفته می شود چون این فاکتور فقط در مسیر فرعی وجود دارد).این جزء میتواند C3زیادی را بشکند.c3bBbPکه به این C5 convertaseگفته می شود.

   C3iBbPکه به این C3 convertaseگفته می شود و بقیه مسیر مطابق مسیر اصلی است.

 

پروتئین های تنظیمی در سیستم کمپلمان:

   سیستم کمپلمان نیاز به پروتئین تنظیمی دارد که بتواند از فعالیت بیش از حد آن جلوگیری کند و اگر فعال بشوند از آسیب رساندن به بافت های خود جلوگیری کند.

   C1INH(یک مهارکننده) که به جزء C1متصل می شود و از فعالیت V2و S2که آنزیم های سرین پروتئاز هستند جلوگیری می کند.بعضی از افراد با نقص C1INHبه دنیا می آیند و جزء C1آنها فعال است و معمولا لب ها باد کرده و متورم است که به آن آنژیو ادم ارثی (آنافیلا توکسین) تولید می شود.

   C4bbpپروتئینی است که به c4bباند شده و ادامه مسیر اصلی کمپلمان را جلوگیری می کند یعنی به c4bمتصل شده و مسیر اصلی کمپلمان را مهار می کند (یک پروتئین مهاری است).

فعال سازی خود به خودی C3:C3می تواند توسط آب مورد حمله قرار گرفته و پیوند تیو استری شکسته و آنگاه روی سطح سلول هدف می نشیند یا روی سلول خودی می نشیند.هنگامی که در سطح سلول بیگانه می نشیند پروسه فعال سازی مسیر فرعی یا تولید C3 convertaseیا C5 convertaseکرده و تشکیل MAC(Membrane Attack Complex)کمپلکس را فعال می کند و موجب تولید کانال و لیز سلول هدف می شود (کمپلکس حمله به غشاء (c5bc6c7c8c9)).

   اما در سلول خودی اگر C3روی خود سلول خودی بنشیند فاکتور تنظیمی Hکنار c3iمینشیند و توسط فاکتور دیگر به نام فاکتور Iاین C3مورد حمله قرار می گیرد و آن را غیر فعال و تبدیل به ic3bمی کند که دیگر نمی تواند سیستم کمپلمان را فعال نماید.ic3bدوباره می تواند مورد حمله فاکتور Iقرار گرفته و تبدیل به c3dشود و مجددا مورد حمله فاکتور Iقرار گرفته و تبدیل به c3dgشود و کاملا غیر فعال شود و بدین ترتیب از ادامه مسیر کمپلمان جلوگیری میکند.C3ic3bc3dc3dg                                                                        

دیگر پروتئین های تنظیمی DAF، MCPو CR1:

  DAF: Decay accelerating factor

MCP: Membrane cofactor protein

   فاکتور Hابتدا در سرم وجود دارد (یک فاکتور محلول در سرم) که بعد از استقرار C3روی سطح سلول خودی به آن اتصال می یافت.فاکتور DAFیا فاکتور تسهیل کننده تخریب و MCPبر خلاف فاکتور H، روی سطح سلول های خودی خصوصا RBCها وجود دارند و می توانند به c3iکه به غشای خود به خودی متصل شده و باعث تخریب C3شوند.

(CD=Cluster of differetiation  (مجموعه تمایزی)، پروتئین های موجود در سیستم ایمنی را شماره بندی کرده اند مثلا به DAF، CD55و به MCP، CD46گفته می شود).

   اگر این سیستم ناکارآمد باشند و به هر دلیلی سیستم کمپلمان تا تولید C8پیش رود باز هم پروتئین هایی وجود دارند که از تشکیل کانال توسط C9جلوگیری می کند.یکی از این پروتئین ها CD59(پروتکتین) می باشد که در سطح سلول خودی وجود دارد و از نشستن جزء C4روی سلول خودی جلوگیری کرده و در نتیجه نمی گذارد کانال تولید شده و سلول لیز شود (از تولید MACجلوگیری می کند).

   فاکتور دیگری تحت عنوان Vitronectinبرعکس CD59یک فاکتور محلول در سرم بوده و می تواند به جزء C7متصل شده و از تشکیل کمپلکس MACجلوگیری می کند و مانع لیز سلولی می شود.

 

رسپتورهای اجزای کمپلمان:

   رسپتورهای سیستم کمپلمان CR1(CD35)و CR2می باشند.CD35می تواند به c4bو c3bو ic3bمتصل شود، این رسپتور روی سلول های RBCو فاگوسیت ها قرار دارد و نقش اساسی آن پاکسازی کمپلکس آنتی ژن –آنتی بادی است.می تواند RBCبه c3bو c4bمتصل شده، میکروارگانیسم را از خون بگیرد و به طحال ببرد و در آن جا آنها را فاگوسیت کند (پاکسازی میکروارگانیسم از خون).

   CR2در سطح B cellو CR3در سطح فاگوسیت ها (PMN)می باشد.CR2اهمیت آن این است که در سطح B cellاست و به اجزای (     ) متصل شده و اما رسپتور Epstein-Barrشود (هنگامی که این ویروس وارد می شود سبب سرطانی شدن B cellمی شود).(ویروس برای وارد شدن به سلول B cellاز این رسپتور استفاده می کند).

   روی mast cell، c5aو c3aرسپتور دارند.mast cell  ها رزیدنت بافت ها هستند و آغازگر حساسیت و آلرژی هستند و کنار آنها بازوفیل وجود دارند و همیشه در بافت هستند.mast cellها وقتی که مجموعه آنافیلاکسی (c3a,c4a)به آنها متصل می شود موجب دگرانوله شدن یعنی مجموعه گرانول هایی که در ماست سل قرار دارد با غشاء diffuseشده و محتویات را به خارج سلول می ریزند.

وظیفه آنافیلاکسی ها:

۱)باعث نفوذ پذیری اندوتلیال سلول های جدار رگ ها می شود و باعث نفوذپذیری پروتئین ها به داخل بافت شده تا عامل هدف زودتر از بین برود.

۲)دیاپدز را افزایش می دهند و سبب می شود سلول نوتروفیل وارد بافت شود.

۳)باعث انقباض عضلات صاف می شوند.

Leave a Reply 12419 views, 5 so far today |

Leave a Reply

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.

1R8A94601R8A94661R8A93781R8A9319Ryan's Pub, St Julian, December 25, 2016Gorgeous Gorgs, Sliema, December 24, 2016The 11:40 Rogue One Show on Eden in St Julian, December 28, 2016Ariëlla 006Lu #XAriëlla 005